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编辑出版:《广东医学》编辑部
创刊日期: 1963年
刊  号: ISSN 1001-9448
               CN 44-1192/R
精神分裂症阴性症状的非药物治疗进展
发布时间:2020-05-26 点击: 次   编辑:admin
摘    要:
精神分裂症的阴性症状是造成患者功能损害的重要因素, 抗精神病药物治疗仅能部分改善症状。一些非药物干预措施如经颅磁刺激、改良电抽搐治疗、经颅直流电刺激、认知-行为治疗等被用于治疗阴性症状并已取得一定疗效。本文对精神分裂症阴性症状常用的非药物治疗进行了归纳总结, 虽然具体疗效尚无一致性结论, 仍是临床上可供选择的治疗手段之一。
 
关键词:
精神分裂症; 阴性症状; 经颅磁刺激; 认知-行为治疗; 经颅直流电刺激;
 
精神分裂症的阴性症状 (negative symptoms) 一般是指患者正常心理功能的丧失, 涉及到情感、社交及认知等方面的缺陷, 如何界定阴性症状的范畴尚无定论[1]。2005年美国国立精神卫生研究所 (NIMH) 组织的专家共识会建议意志减退 (hypobulia) 、快感缺乏 (anhedonia) 、情感迟钝 (affective blunting) 、社交退缩 (social withdrawal) 、言语贫乏 (alogia) 等5条症状为精神分裂症的阴性症状条目, 其中意志减退和快感缺乏是最常见的阴性症状[2-3]。阴性症状的神经生物学机制较为复杂, 难以用一种生物学假说来解释[4]。新近的研究提示, 前额叶多巴胺功能低下可能与精神分裂症患者的阴性症状及认知缺陷有关[3]。阴性症状常见于慢性精神分裂症患者, 是造成患者结局不良的重要指征之一, 目前尚缺乏确实有效的治疗和康复措施。精神分裂症阴性症状的治疗分为药物治疗和非药物治疗。药物治疗包括抗精神病药物、抗抑郁药物、米诺环素、加兰他敏、美金刚等。目前, 临床上常用的非典型抗精神病药物即使联合其他药物治疗也仅能改善精神分裂症患者的部分阴性症状[5-7], 且伴随药物不良反应及治疗依从性等问题, 不能达到预期的治疗效果。近年来阴性症状的一些非药物干预方法如重复经颅磁刺激、改良电痉挛治疗、认知-行为治疗等, 因不良反应少, 安全性好, 能减少疾病复发等优点被更深入地探索, 治疗方案和干预措施均有进一步进展。
 
1 电痉挛治疗
电痉挛治疗又称电休克治疗, 是以一定量的电流通过大脑, 引起意识丧失和痉挛发作, 从而达到治疗目的的一种方法, 临床上目前多采用改良电抽搐治疗 (modified electroconvulsive therapy, MECT) [8], MECT具有通电后不发生抽搐、并发症少、更为安全、容易被患者及家属接受等特点。MECT的适应证主要包括严重抑郁、极度兴奋、拒食、木僵、难治性精神分裂症等。国内外学者对MECT治疗阴性症状的效果尚无一致性结论。Kim等[9]的一项回顾性研究发现7例氯氮平治疗效果欠佳的精神分裂症患者接受电痉挛治疗后阳性与阴性症状量表 (PANSS) 减分20%以上, 但阴性症状分无明显减少。Chanpattana等[10]对253例难治性精神分裂症患者进行的一项前瞻性研究显示电痉挛治疗对精神分裂症的阳性症状及情感症状改善较明显, 而对阴性症状效果欠佳但也未加重。Tang等[11]的一项研究显示电痉挛治疗能显著改善精神分裂症的阳性和阴性症状, 适用于对抗精神病药物的慢性精神分裂症患者。国内王红梅等[12]对精神分裂症患者分别使用无抽搐电休克、文拉法辛联合氯丙嗪治疗进行对照研究, 两组治疗总有效率分别为95.24%及92.86%, 两组对比差异无统计学意义。治疗4周后无抽搐电休克治疗组阴性症状PANSS评分明显下降, 文拉法辛联合氯丙嗪治疗组的阴性症状PANSS评分明显下降是从治疗8周开始出现变化, 两组差异有统计学意义 (P<0.05) , 结论为无抽搐电休克治疗精神分裂症的阴性症状安全性更高, 见效更快, 值得临床推广。MECT常合并氯氮平等抗精神病药物来治疗精神分裂症的阴性症状, 临床上常作为一种增效手段, 而电痉挛治疗精神分裂症阳性症状的效果可能更好[13]。
 
2 脑深部刺激术 (deep brain stimulation, DBS)
DBS是通过脑立体定向手术将电极植入到深部脑神经核团等特定区域, 施加电脉冲刺激脑组织, 使异常的神经元放电得以控制, 该方法能够快速恢复患者原有的部分生理功能, 达到治疗和缓解症状的目的[14]。DBS是治疗强迫性障碍、抑郁症等精神疾病的有效手段, 精神分裂症的研究在临床上起步较晚, 伏隔核 (NAC) 是精神分裂症及强迫症常选的共同靶点[15], DBS的疗效有待进一步的临床验证。Graat等[16]报道过1例采用电刺激伏隔核 (NAC) 治疗难治性精神分裂症的临床案例, 经44周的随访研究, 患者的PANSS的阴性量表分下降33.4%, 阳性量表分下降61.54%;紊乱行为、兴奋、抑郁等因子分也显著下降。
 
3 经颅磁刺激 (TMS)
TMS通过磁场产生诱发电流, 引起脑皮质靶点神经元去极化, 主要用于治疗重度抑郁症, 优点是不需麻醉, 不引起定向障碍和认知损害, 近年来也用于治疗精神分裂症的阴性症状, 但确切疗效尚无一致性结论, 并且存在诱发癫痫发作的可能性[17]。TMS有3种主要刺激模式:单脉冲TMS、双脉冲TMS及重复TMS (repetitive transcranial magnetic stimulation, r TMS) , 不同频率经颅磁刺激对大脑神经细胞所致作用不同[18], r TMS的低频刺激 (≤1 Hz) 能降低神经元的兴奋性, 高频刺激 (10~20 Hz) 可提高神经元的兴奋性。Claar等[19]2013年的一项研究提示高频刺激能够刺激局部脑神经元的电活动, 选择性激活阴性症状产生的主要部位, 促使边缘叶系统以及黑质纹状体中多巴胺的产生和释放, 提升局部脑代谢水平, 改善阴性症状。国内外开展的研究一般采用常规r TMS治疗模式, 即10 Hz刺激模式, 刺激部位多为左侧背外侧前额叶皮层。甘景梨等[20]的研究也提示阴性症状为主型精神分裂症患者左侧前额叶神经元的损害可能是引起阴性症状、执行功能障碍的生物学基础。任艳萍等[21]对23例难治性阴性症状为主的精神分裂症患者, 采用抗精神病药合并20 Hz双背侧前额叶重复经颅磁刺激治疗, 结果为有效、安全, 未观察到明显不良反应。近年来一些新的经颅磁刺激治疗模式, 如TBS模式 (θ短阵快速脉冲刺激模式) 不断应用于临床。相对于常规r TMS模式, TBS模式可利用较短的刺激时间与较低的刺激频率诱导出人脑皮质更长时间的兴奋性改变[22]。张志娟等[23]进行了一项采用随机双盲对照方法探讨TBS模式治疗精神分裂症患者阴性症状的研究, 刺激靶点为左侧前额叶背外侧皮质 (DLPFC) , 刺激强度为80%运动阈值, 每周5次, 共干预20次。治疗4周后, 阳性与PANSS阴性因子分治疗组的减分值为 (4.67±2.47) 分, 对照组减分值为 (2.33±1.87) 分, 两组间差异有统计学意义 (Z=-2.41, P=0.016) , 提示TBS模式改善精神分裂症患者阴性症状的有效性。r TMS作为一种无创的治疗方法, 安全性高, 依从性好, 且能够改善认知功能, 常与抗精神病药物治疗联合应用, 也有可能增强患者对药物的敏感性, 为治疗精神分裂症阴性症状提供了一个新选择。
 
4 经颅直流电刺激 (transcranial direct current stim-ulation, t DCS)
t DCS是一种通过阳性和阴性电极在头皮特定位点施加微弱电流 (1~2 m A) 调节大脑皮质兴奋性的非侵入性脑刺激技术, 作用机制仍不明确。Nitsche等[24]发现正极电刺激能增加皮质兴奋性, 负极电刺激减低皮质兴奋性。阳极t DCS可增加作用于前额叶背外侧皮质相应区域电极下的脑血流灌注[25]。Palm等[26]进行的一项20例阴性症状为主的精神分裂症患者双盲伪刺激对照概念验证研究发现前额叶t DCS对改善阴性症状有效, 值得深入研究, 有可能成为治疗精神分裂症阴性症状的新方法。Pontillo等[27]则报道t DCS治疗阴性症状尚无一致性结论, 治疗效果与电极、药物、样本同质性、t DCS参数设置等因素相关。目前t DCS广泛应用于各种神经精神疾病的研究, 尚没有t DCS诱发癫痫发作的报道, 相关研究多集中在临床治疗范围。
 
5 心理治疗
5.1 认知行为治疗 (cognitive behavior therapy, CBT)
CBT是一组治疗方法的总称, 强调认知活动在心理或行为问题的发生、发展及转归过程中的重要作用, 并且在治疗过程中既采用各种认知矫正技术, 又采用行为治疗技术。常用的认知矫正技术包括认知训练、语言功能训练, 提高生活技能和工作技能, 社交技能培训, 注意力培训等;行为治疗包括阳性强化、家庭作业、厌恶疗法、角色互换等。认知行为治疗的目标不仅是针对患者情绪、行为等外在表现, 而是经过训练使患者能识别自己的症状, 最终用新的合理的思维行为模式替代原有不良的认知模式。认知行为治疗能改善精神分裂症的阴性症状[28-29], 对阳性症状也有一定作用, 且可预防精神分裂症的复发[30]。国内一项关于奥氮平联合认知治疗对精神分裂症的研究发现, 单用奥氮平与奥氮平联合认知治疗均能改善精神分裂症患者的阴性症状和认知功能, 治疗8周末, 阳性与PANSS阴性因子分的减分值联合治疗组优于单用奥氮平治疗组[31]。Rector[32]总结性回顾了来7篇来自MEDLINE及Psych Info的采用CBT随机、对照治疗精神分裂症的文献, 结果发现CBT治疗能改善精神分裂症的阴性和阳性症状, 结合CBT治疗组的疗效优于常规治疗组。
 
5.2 心理动力学治疗
源于早期的精神分析技术, 是以精神分析为基础的心理治疗方式的总称。心理动力学治疗本质上就是理解患者冲突的实质及其在成人生活中的作用, 这种冲突是根源于童年的适应不良的行为模式[33]。心理动力学心理治疗聚焦于患者的情感以及情绪表达, 探索回避痛苦感受的潜意识机制, 探索强迫性重复的潜意识机制, 聚焦早年经历对当下的影响, 关注治疗关系以及自由表达。陈启豹等[34]将14例首发缓解期精神分裂症患者分为研究组和对照组各7例, 对照组采用抗精神病药物治疗, 研究组在此基础上联合长程心理动力学心理治疗, 共随访24周, 发现研究组阳性和PANSS中的情感迟钝 (N1) 、情感交流障碍 (N3) 、抽象思维困难 (N5) 、交谈缺乏自发性和流畅性 (N6) 、刻板思维 (N7) 项目评分及PANSS阴性症状总分较基线时显著降低 (P<0.05) 。
 
5.3 团体治疗
团体治疗基于在同质性团体中成员都有着类似的情绪、人际问题, 这就使得成员间敢于适当的自我表露, 更利于提高人际交往的主动性。通过示范、模仿、训练等方法, 组员间互相接纳、支持, 学习模仿适应行为, 促使个体在对自我的重新认识、探讨与接纳、提高自信心、调整和改善与他人关系。团体治疗具有某些个别治疗所不具有的优势, 其基本的作用机制主要不是靠指导, 而是通过个体间的互动来实现治疗的目标。结构式团体康复治疗, 将游戏治疗、认知治疗、行为治疗等多种形式有机结合, 使患者学习新的态度与行为方式, 改善服药依从性, 发展良好的生活适应能力。结合团体治疗比单独药物治疗更能有效长久地帮助慢性精神分裂症患者缓解孤独感和改善社会功能。
 
5.4 其他
艺术疗法如绘画、手工制作、音乐治疗 (唱民谣、音乐聆听、看音乐剧等) 、舞蹈等可能对改善精神分裂症的阴性症状有效。刘德俊等[35]进行的一项Meta分析提示对精神分裂症患者, 在标准化治疗基础之上辅以艺术疗法, 能够改善患者的阴性症状及自尊水平。日常生活自理能力培训、娱乐性作业活动、园艺劳动、服药督促、疾病知识宣教、技能培训等作业疗法[36-39]可能部分改善慢性精神分裂症患者的阴性症状。太极拳训练等体育活动对精神分裂症患者阴性症状也有一定积极效果[40]。
 
6 总结
意志减退、快感缺乏、情感迟钝等阴性症状是精神分裂症核心症状之一, 其病理过程可能与神经元细胞退化及皮层萎缩有关, 影像学检查可有脑室扩大等脑结构改变, 常造成患者的社会功能丧失及认知功能障碍, 近年来越来越受到关注。因生物学机制复杂, 精神分裂症的阴性症状目前仍缺乏有效的治疗方法, 多采用新型抗精神病药物结合重复TMS、CBT、MECT、团体治疗等非药物治疗的综合性干预措施。目前, 阴性症状的改善仍是精神分裂症临床治疗上的难点, 认知行为干预等非药物治疗手段的有效性尚缺乏系统性、综合性的研究, 有待未来进一步探究。
 
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